A exposição excessiva à radiação ultravioleta é o mais importante fator etiológico no desenvolvimento do Carcinoma Espinocelular (CEC), principalmente nos indivíduos de pele clara e trabalhadores que atuam diretamente ao ar livre, com maior ocorrência nas áreas corporais expostas ao sol. A radioterapia utilizada no passado para tratar psoríase, tinha, acne e espondilite anquilosante pode, anos depois, ser seguida pelo desenvolvimento de CEC.
Os hidrocarbonetos policíclicos, como o alcatrão, parafina, piche, fuligem, creosoto e antraceno são carcinogênicos importantes. A fuligem foi o primeiro carcinogênico a ser identificado como causa de CEC no escroto de adultos que, quando crianças, tinham sido limpadores que subiam através das chaminés. A influência térmica pode produzir ceratoses térmicas e CEC. A exposição constante ao chá quente, tal como ocorre com os provadores do mesmo, pode produzir leucoplasia e câncer oral. Lesão térmica ocorre em quem senta demasiado perto de um fogo (erythema ab igne) ou em quem usa aparelhos de aquecimento postos em contato com a pele. O epônimo úlcera de Marjolin, é utilizado quando o CEC se origina em úlceras crônicas, fístulas e cicatrizes de várias etiologias, embora queimaduras sejam a causa mais comum.
Alguns vírus HPV têm alto risco oncogênico, como o 5, 8, 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52 e 56. Na epidermodisplasia verruciforme as lesões de áreas expostas ao sol podem evoluir para o carcinoma espinocelular. Este vírus também se associam com o câncer do colo do útero e podem estar relacionados com o aumento de câncer de pele em pacientes transplantados renais. O CEC é mais frequente em genodermatoses como o albinismo e o xeroderma pigmentoso. O desenvolvimento do CEC é frequente a partir de lesões pré-cancerosas como as Ceratoses Actínicas, corno cutâneo, queilite actínica e leucoplasias. Irritações crônicas pelo fumo, dentes defeituosos e aparelhos de prótese podem estar relacionados com a origem do CEC nas mucosas.
